După ce am prezentat date despre publicitatea directă către consumatori (DTC), în continuare voi aborda cea mai toxică metodă de marketing – campanii de promovare deghizate în studii clinice. Este un marketing toxic, deoarece determină o neîncredere profundă în cercetarea științifică – lucru evidențiat și în pandemia COVID-19. În cursa pentru a găsi tratamente pentru COVID-19 și un vaccin eficient și sigur, era necesar mai mult ca niciodată ca societatea să aibă încredere în companiile de medicamente și în organismele de reglementare. Acest lucru nu a fost posibil datorită lipsei de transparență și suspiciuni rezonabile de manipulare a rezultatelor. Potrivit criticilor industriei farmaceutice și a organizațiilor de pacienți, influența Big Pharma asupra studiilor clinice ar putea permite companiilor să se concentreze asupra beneficiilor unui medicament și să minimizeze riscurile de dragul profitului. Aceste informații părtinitoare ar putea influența organismele de reglementare/autorizare și să determine medicii să prescrie un medicament fără să cunoască toate riscurile. Există o întreagă istorie în acest sens.

Cum influențează Big Pharma rezultatele studiilor clinice?

Dezvoltarea unui nou medicament poate costa miliarde de euro, iar producătorii de medicamente doresc o rentabilitate a investiției lor. Estimările de cost pentru aducerea pe piață a unui nou medicament pot începe de la aproximativ 160 de milioane de dolari și pot ajunge până la 2 miliarde de dolari. Datele din studiile clinice sunt importante pentru aprobarea de noi medicamente și descoperirea de noi tratamente. Big Pharma finanțează și conduce majoritatea studiilor clinice. Potrivit criticilor, acest lucru ar putea permite companiilor farmaceutice să falsifice rezultatele studiilor sau să ascundă efecte secundare periculoase pentru a-și obține aprobarea medicamentului sau pentru a crește vânzările (Michelle Llamas, Big Pharma’s Role in Clinical Trial, 2015 actualizat în 2021).

Datele obținute din studiile clinice ar trebui să asigure siguranța și eficacitatea medicamentelor înainte ca acestea să ajungă în mâinile pacienților. Apoi, furnizarea de date organismelor de reglementare (gen FDA sau EMA) pentru revizuiri asigură siguranță după ce medicamentul ajunge pe piață. Medicamentele „de marcă” (care sunt încă sub brevet) fac cei mai mulți bani pentru companiile de medicamente. În plus, doar aproximativ 34% dintre aceste studii clinice ajung în faza finală a testării unui medicament nou (Michael Hay et all., Clinical development success rates for investigational drugs, Nature Biotechnology, 2014). Acest lucru pune mai multă presiune asupra companiilor de medicamente pentru a avea studii clinice de succes.

Big Pharma poate influența studiile clinice în mai multe moduri, începând cu finanțarea studiilor și terminând cu selectarea rezultatelor care vor fi publicate.

Cel mai evident mod este prin finanțarea studiului. Până în 2000, majoritatea studiilor clinice erau independente (finanțate de instituții publice, centrele medicale academice sau grupurile de specialitate voluntare) și nu erau influențate de interese financiare. Aceste tipuri de studii sunt standardul de aur pentru datele obtinute.Dar studiile clinice sunt costisitoare și, odată cu raționalizarea fondurilor publice, Big Pharma a ajuns să fie principalul finanțator al studiilor clinice. Datele arată că în fiecare an există tot mai puține studii independente. În 2012, companiile farmaceutice au plătit 39 de miliarde de dolari pentru studii, în timp ce NIH a plătit 31 de miliarde de dolari (sursa Drugwatch). Numărul de studii finanțate de industrie a crescut în fiecare an din 2006, în timp ce cele finanțate de NIH a scăzut. În 2014, Big Pharma a plătit pentru 6.550 de studii, în timp ce NIH a finanțat 1.048 (S. Ehrhardt et all. Trends in National Institutes of Health Funding for Clinical Trials Registered in ClinicalTrials.gov, JAMA, 2015; 314,23). New England Journal of Medicine – o prestigioasă revistă medicală – a publicat 73 de studii despre medicamente noi. Dintre aceste studii, compania farmaceutică a finanțat 60, în 50 aveau angajați printre autori și 37 de cercetători principali acceptaseră bani de la o companie de medicamente (Washington Post citat de Drugwatch).

În 2019, industria farmaceutică a cheltuit 83 de miliarde de dolari pe cercetare și dezvoltare. Ajustată cu inflația, această sumă este de aproximativ 10 ori mai mare decât a cheltuit industria în anii 1980. Între 2010 și 2019, numărul de medicamente noi aprobate spre vânzare a crescut cu 60% față de deceniul precedent, cu un vârf de 59 de medicamente noi aprobate în 2018 (Marcela Viera, Observer WHO, 2019).

Motivul principal al studiilor clinice este testarea siguranței și eficacității unui nou medicament. Pentru companiile farmaceutice motivația principală este „profituri cât mai mari”. Așadar „ele proiectează studii și raportează rezultatele într-o manieră care este părtinitoare pentru a prezenta un profil favorabil risc-beneficiu, Studiile clinice nesigure, care rezultă din posibilitatea de părtinire din cauza influenței Big Pharma, sunt o problemă de actualitate”, declara în 2018 dr. Michael A. Carome, directorul Public Citizens Health Research Group.

Ben Goldacre, în Bad Pharma: How Drug Companies Induced Doctors and Harm Patients, (Ed. Faber & Faber, Inc. 2013) constata că „studiile finanțate de industrie au mai multe șanse să producă un rezultat pozitiv, măgulitor decât studiile finanțate independent”.În susținerea acestei afirmații, aduce peste 60 de exemple dintre care:

În 2006, cercetătorii au analizat studiile, privind medicamente psihiatrice, publicate în patru reviste academice pe o perioadă de zece ani. Sponsorii din industrie au obținut rezultate favorabile pentru propriul medicament în 78% din cazuri, în timp ce studiile independente au dat un rezultat pozitiv doar în 48% din cazuri.

În 2007, s-au analizat 192 de studii referitoare la statine și s-a constatat că studiile finanțate de industrie aveau șanse de douăzeci de ori mai mari să dea rezultate în favoarea medicamentului testat comparativ cu studiile independente.

În 2010, s-au analizat cinci sute de studii referitoare la cinci clase majore de medicamente. Rezultatul: 85% dintre studiile finanțate de industrie au fost pozitive și doar 50% dintre studiile independente au fost pozitive.

Rezultă că în studiile finanțate de industrie se publică prioritar cele cu rezultate favorabile.

În 1980, Elina Hemminki (Study of information submitted by drug companies to licensing authorities.BMJ 280:833-6.)a descoperit că aproape jumătate din studiile efectuate la mijlocul anilor 1970 în Finlanda și Suedia fuseseră lăsate nepublicate. 

Robert J.Simes (Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. Journal of Clinical Oncology,1986, Volume 4, Issue 10) a decis să investigheze studiile privind un nou tratament pentru cancerul ovarian. Simes a constatat căstudiile pe care cercetătorii și editorii de reviste au ales să le publice – agenții alchilanți singuri reduc în mod semnificativ rata de deces din cauza cancerului ovarian avansat – nu reflecta adevărul deoarece când a analizat studiile pre-înregistrate – eșantionul imparțial și echitabil din toate studiile efectuate vreodată – noul tratament nu a fost mai bun decât chimioterapia de modă veche

Fries & Krishnan (Equipoise, design bias, and randomized controlled trials: the elusive ethics of new drug development, Arthritis Res Ther,2004;6-3) au studiat cercetăriile clinice din SUA, din anul 2001, care au recunoscut sponsorizarea industriei. Rezultatele: 45 din 45 au favorizat medicamentul sponsorului.

În 2008, un grup de cercetători au verificat publicarea fiecărui studiu care a fost raportat la FDA pentru toate antidepresivele puse pe piață între 1987 și 2004. Ei au descoperit în total 74 de studii cu 12.500 de pacienți; 38 dintre aceste studii au avut rezultate pozitive (au constatat că noul medicament a funcționat), iar 36 au fost negative. Treizeci și șapte dintre studiile pozitive au fost publicate integral, iar din cele cu rezultate negative doar trei (Goldacre, 2013).

Gisela Schott et all (Funding of drug studies by pharmaceutical companies and its consequences, Dtsch Arztebl Int. 2010 apr; 107) publică o revizuire sistematică care arată clar că studiile clinice cu implicarea companiilor farmaceutice prezintă cel mai adesea beneficiul terapeutic al unui medicament într-o lumină prea pozitivă și, de asemenea, nu menționează riscurile.

Cum se întâmplă asta? Cum reușesc aproape întotdeauna studiile sponsorizate de industrie să obțină un rezultat pozitiv? Simplu. Companiile de medicamente efectuează o mulțime de studii și, când văd că rezultatele nu sunt cele așteptate, pur și simplu nu le publică.

Această problemă a rezultatelor negative, care dispar, denaturează constatările și, în ciuda a tot ceea ce vă vor spune autoritățile de reglementare, companiile de medicamente și chiar unii academicieni, este o problemă care a fost lăsat nerezolvată de zeci de ani. Un asemenea comportament pune în pericol siguranța pacienților. În cazul Vioxx, documentele interne ale companiei au aratăt că nu medicii sau cercetătorii au conceput studiul. Echipa de marketing Merck a proiectat design-ul studiilor clinice și au falsificat rezultatele. Ulterior, Merck a retras Vioxx de pe piață si a plătit despăgubiri (după ce un număr mare de pacienți au suferit atacuri de cord). GlaxoSmithKline a făcut public pe scară largă date pozitive ale studiilor despre eficacitatea medicamentului său pentru diabet-rosiglitazona (numele commercial Avandia). Lansat pentru prima dată în 1999, vânzările anuale au atins un vârf de aproximativ 2,5 miliarde de dolari în 2006. O meta-analiza din 2007 a legat utilizarea medicamentului de un risc crescut de atac de cord. Dar datele ascunse ale studiilor clinice au avertizat că medicamentul ar putea crește riscul de atacuri de cord. Efectele adverse au făcut obiectul a peste 13.000 de procese împotriva GSK, dintre care în 11.500 s-a realizat un accord (Wikipedia). În 2014, Cochrane și-a publicat concluziile privind siguranța și eficacitatea cu privire la popularul medicament antigripal Tamiflu. Producătorul Roche a comercializat medicamentul ca o modalitate eficientă de combatere agripei. Cochrane a descoperit peste 70 de studii clinice și peste 100.000 de pagini de date nepublicate – multe dintre ele cu rezultate negative sau neconcludente. Medicamentul a avut un beneficiu redus sau deloc în prevenirea gripei sau în scurtarea duratei simptomelor gripei. A avut însă o serie de reacții adverse. Compania Parke-Davis, care face parte din Pfizer, a efectuat un alt exemplu de studiu de însămânțare a medicamentului său pentru convulsii Neurontin. Anchetatorii neexperimentați și un design defectuos al studiului au dus la consecințe dezastruoase: 11 participanți la studiu au murit și 73 au avut evenimente adverse grave (Goldacre, 2013).

La fel de grave au fost abaterile de la etica medicală. Problema etică este că mulți dintre medicii investigatori sunt mai concentrați pe profit decât pe cercetare. Jill A. Fisher & Corey A. Kalbaugh (United States Private-Sector Physicians and Pharmaceutical Contract Research: A Qualitative Study, PLoS Med. 2012 Jul) au intervievat și observat medici și personalul de cercetare din 25 de organizații de cercetare din sectorul privat din SUA. Ei au descoperit că banii sunt principalul motiv pentru care acești medici au devenit cercetători contractuali – unii au spus că câștigau în jur de 300.000 de dolari pe an ca investigatori principali. Ei au spus că se consideră mai mult oameni de afaceri și nu cercetători. Drept urmare, etica lor a fost mai aliniată cu obiectivele industriei. Mulți au angajat pe alții pentru a le face munca  și foarte puțini au participat efectiv la scrierea studiului final. O serie dintre cei intervievați nici măcar nu au înțeles cum funcționează medicamentul din studiu, dar se aștepta ca aceștia să adune date despre siguranță și eficacitate.

Ce se întâmplă când Big Pharma influențează rezultatele studiilor?

Studiile clinice sunt una dintre principalele surse de informare, care ghidează medicii atunci când tratează pacienții. Aceste practici neetice nu sunt doar o chestiune academică abstractă: în lumea reală a medicinei, dovezile publicate sau ascunse sunt folosite pentru a lua decizii de tratament. Medicii și pacienții sunt induși în eroare pot alege tratamente inutile, costisitoare și mai grav pot ajunge să ia decizii care să provoace suferințe evitabile, sau chiar moartea. Organismele medicale profesionale elaboreaza ghiduri bazate pe dovezi pe baza rezultatelor studiilor publicate, astfel încât recomandările lor pot fi greșite. Mai mult, deoarece dovezile sunt distorsionate, pacienții nu primesc informații adecvate. În același timp, întregul proiect de cercetare în medicină este întârziat, deoarece rezultatele negative vitale sunt reținute. Astfel se pierde încrederea –element esențial în medicină.

Pentru a se apăra lumea stiintifica a introdus obligativitatea publicarii tuturor studiilor clinice efectuate de firme (inclusive cele negative), baze de date independente (gen Cochrane), revizuirea sistematică, meta-analiza, supraavegherea studiilor de comitete de etică si transparența totală. Acestea deoarece „Există o îngrijorare tot mai mare că marile companii farmaceutice sunt capabile să submineze adevărul despre dovezile publicate pe care medicii le folosesc pentru a trata pacienții. Suspiciunea este că companiile farmaceutice ar putea schimba vieți pentru profit” (Adam G Dunn et all, Revealing conflicts of interest in biomedical research: a review of current practices, biases and the role of public registries in improving transparency Res Integr Peer Rev.2016/12).În ianuarie 2005, organizațiile farmaceutice majore, printre care Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) și International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA), au implementat linii directoare care obligau membrii lor să înscrie prospectiv studiile în registre accesibile publicului.

Situația s-a îmbunătățit, dar nu spectaculos. Jennifer Miller, etician la Universitatea Yale, care a creat Good Pharma Scorecard pentru a clasifica companiile de medicamente în funcție de etică și transparență, spune că unii sponsori ai studiilor merg mai departe cu practici neetice. Într-un studiu in BMJ, Miller et all. au examinat 19 medicamente aprobate de FDA în 2015, toate de la companii mari. În doar 10 cazuri, toate studiile au fost furnizate FDA si înregistrate pe ClinicalTrials.gov. (sursa Science, ian 2020).

Există și păreri mult mai radicale

În cartea The illusion of evidence-based medicine: exposing the crisis of credibility in clinical research, Ed. Wakefield, 2020 (o editură mică deoarece autorii știau că editurile academice cu legături cu industria farmaceutică vor cere modificări inacceptabile ale lucrării lor) Jon Jureidiniși Leemon B. McHenry avertizează că, atunci când știința clinică este legată de cursa industriei farmaceutice pentru profituri, metoda științifică este subminată de spin-ul de marketing și de selecția de date. Ei propun o soluție: scoateți testarea medicamentelor din mâinile producătorilor. „Puține s-au schimbat de când aceste lucrări au fost publicate, Academici încă își împrumută numele unor lucrări scrise cu fantome plătite de companiile farmaceutice. Companiile încă presează jurnalele pentru a publica lucrările; pe baza acestora, autoritățile de reglementare aprobă medicamentele deoarece industria controlează fiecare aspect al acestui proces și datele extrem de importante. Cu toate acestea, denaturarea dovezilor amenință aceste câștiguri și riscă să erodeze și mai mult încrederea deja fragilă a publicului în medicina academică, manifestându-se, de exemplu, în creșterea neîncrederii în vaccinuri.” afirmă ei.

De aceeași părere este și Eshani M King în Covid-19: politicisation, „corruption,” and suppression of science (BMJ 2020; 371) „Trebuie să ne întrebăm cum am ajuns în această stare jalnică. Se pare că numai scoaterea științei din industrie prin introducerea de surse independente de finanțare pentru instituțiile de cercetare științifică, poate prin perceperea unei taxe nou-nouțe asupra industriei, va permite celor mai buni oameni de știință ai națiunii să devină o voce independentă și va pune capăt suprimării științei bune, împreună cu neîncrederea și conflictul pe care le generează industria”.

(va urma)

PS. Charles Pillerti, într-un articol din Science din 13 Ianuarie 2020 intitulat FDA și NIH permit sponsorilor studiilor clinice să păstreze rezultatele secrete și să încalce legea, arată că investigația științifică a ClinicalTrials.gov dezvăluie că promisiunile federale de a impune transparența procesului au eșuat. Sience a examinat peste 4700 de studii ale căror rezultate ar fi trebuit publicate pe site-ul web al NIH ClinicalTrials.gov în conformitate cu regula din 2017. Ratele de raportare ale celor mai mari companii farmaceutice și ale unor universități s-au îmbunătățit, dar performanța multor sponsori ai studiilor – inclusiv, în mod ironic, NIH în sine – a fost slabă.

În aceste condiții, am o suspiciune că secretizarea studiilor privind vaccinul anti SARS-CoV-2 nu este întâmplătoare și că publicarea datelor integral dispusă de instanță s-ar putea însoți de mari surprize.

Vasile Astărăstoae