Ca medic hematolog, am întâlnit frecvent în practică curentă o serie de cazuri interesante de sindrom antifosfolipidic, de tromboze recurente pe fondul unui status procoagulant exagerat, dar nu credeam vreodată că toată această experiență mă va ajută să înțeleg acum o parte din mecanismul prin care acest SARS-COV-2 acționează.

În plus, m-a ajutat foarte mult și experiența la patul bolnavului cu leucemie acută care poate dezvolta o serie de complicații, inclusiv atât de cunoscutul astăzi ARDS, cât și coagulare intravasculara diseminată (de care tot auzim în ultimele zile în relație cu COVID-19) sau "furtuna citokinica” cu care ne-am tot familiarizat noi hematologii odată cu intrarea terapiilor imunologice (a anticorpilor monoclonali) în viața noastră.

Acesta este motivul datorită căruia îmi permit să încerc să deslușesc puțîn din mecanismele intricate aflate în spatele acțiunii acestui virus, în încercarea de a le face mai ușor de înțeles de către cei care nu au cunoștințele medicale pe care le au colegii medici.

Ceea ce mi-a fost clar încă de când am pășit în spital în prima zi de rezidențiat este că, înainte de a încerca să tratăm ceva, trebuie să înțelegem foarte bine ce avem de tratat și care sunt mecanismele patogenice din spatele a ceea ce dorim să tratăm optim și cu eficientă maximă.

S-a tot vorbit în ultimul timp despre modul de intrare în organism al virusului și toată lumea știe că acesta are că și poartă de intrare, poartă ORL, virusul infectand omul prin legarea de către receptorii ACE2, prin intermediul proteinei spike (S). Important este să menționăm că acest receptor este exprimat în diverse organe, inclusiv la nivel de plămâni, inima, rinichi, intestine, ficat. Cel mai important însă, este că acest receptor se găsește în cantitate mare la nivelul celulelor endoteliale din vasele de sânge, iar vasele de sânge sunt peste tot în organism.

Aceste leziuni endoteliate determina o vasculită generalizată. Acesta pare a fi motivul pentru care antiinflamatoarele nesteroidiene sunt contraindicate în Covid (inhibă prostaglandină 2 și agravează disfuncția endotelială!!!); glucocorticoizii par să aibă și ei un efect de înrăutățire a disfuncției endoteliale, dar acest rol este controversat spre deosebire de cel cert al AINS. Pe de altă parte, statinele, vitamina C par să stabilizeze endoteliul vascular și ar putea avea un rol benefic.

Un alt rol în vasculita generalizată îl pare a avea nivelul crecut de lipoproteină a, cunoscută a se corela cu afecțiunile cardiovasculare. Acesta este motivul pentru care pacienții cu afecțiuni cardio-vasculare sunt printre cei mai vulnerabili în față SARS-COV-2.

În plus, la acești pacienți s-a întîlnit un titru mare de anticorpi antifosfolipidici. Aceste fosfolipide membranare care se găsesc în membrana celulei endoteliale sunt exprimate pe suprafața celulei, după internalizarea virusului în celulă endotelială (se pare că celulele endoteliale conțin nivele crescute de încărcătură virală) și determina apariția acestor anticorpi antifosfolipidici. Multă lume știe că sindromul antifosfolipidic este un status procoagulant important al organismului, care se însoțește de foarte multe ori de tromboze recurente, uneori putând lua forme cataclismice, când aceste tromboze devin destul de greu de controlat.

Îmi amintesc aici de discuția cu o colegă, anestezistă în Paris, care îmi spunea că acești pacienți fac tromboze inclusiv sub anticoagulare corectă și cuvintele ei mi-au amintit încă de atunci, de pacienții cu forme severe de sindrom antifosfolipidic pe care i-am întâlnit în practică curentă.

Poate că acesta este motivul pentru care asocierea dintre anticoagulant cu antiagregant trombocitar și cu hidroxiclorochina (plaqenil), o combinație frecvent folosită în tratamentulul pacienților cu sindroame antifosfolipidice, merge atunci când este administrată la momentul potrivit.

Mulți dintre colegii din terapie intensivă și multe dintre studiile efectuate au fost făcute pe pacientul critic, pe pacientul cu forme severe de Covid-19, dar acest tratament ar trebui conform ghidurilor inițiat în formele medii și identificate inclusiv formele aparent ușoare/asimptmatice dar cu risc procoagulant crescut care să beneficieze de această terapie. Când deja avem tromboze multiple cu leziuni vasculitice generalizate și disfuncție pluriorganica este mai greu de stăpânit procesul patogenic care se scurge spre un final dezastruos.

Practic ce m-a făcut să mă gândesc la tromboze încă din februarie, a fost raportarea frecventă a unor valori crescute de D-Dimeri de către colegii care îngrijeau acești pacienți, motiv pentru care am tot încercat să caut să înțeleg mai multe.

Iarăși o particularitate interesantă a acestor pacienți este "hipoxemia tăcută” (silent hypoxemia), cum au denumit-o colegii de afară. Practic pacienții au nivele foarte scăzute ale saturației de oxigen, iar simptomatologia clinică este minimă, deși imaginile radiologice sunt impresionante. Ceea ce au descris colegii radiologi din SUA la acești pacienți este practic un edem interstitial fără edem alveolar. ARDS-ul clasic ar trebui să aia prin definiție atât edem interstitial cât și edem alveolar, acesta din urmă evoluând rapid după apariția celui interstitial. În contrast cu ARDS-ul, furtună citoinica indusă de SARS-COV-2 determină o vasculopatie pulmonară secundară disfuncției severe endoteliale, care netratată, determina o tromboză microvasculara care este prea mică pentru a fi detectată imagistic, în schimb se constată la necropsiile efectuate acestor pacienți. Acest proces explică de ce plămânul din COVID-19 nu se comportă că un ARDS clasic.

A mai fost o teorie propusă de către chinezi prin care virusul ar înlocui fierul din moleculă de hemoglobina și ar reduce transportul de oxigen către țesuturi, însă faptul că nu se găsește în titru mare în sânge a lăsat această teorie pe o linie moartă, deși sunt studii, destul de contradictorii și ele care indică un beneficiu al ozonoterapiei în tratamentul acestor pacienți. În același timp, nu cred că există un pattern clar de acțiune al virusului la toți oamenii, deoarece fiecare organism este diferit, cu un fenotip HLA diferit și cu o genetică diferită.

Citeam o analiză foarte interesantă făcută de dr Farid Jalali, un medic din California care a elaborat o schemă etiopatogenica foarte complexă și care încearcă să explice toate căile pe care evoluția clinică a acestor pacienți le evidențiază, că pacienții din Italia sunt cunoscuți că având un status procoagulant crescut prin prezența factorului V Leiden și a mutației factorului ÎI (protrombină), lucru întâlnit și la populația din New York, cunoscută că având origini italiene într-o foarte mare parte, spre deosebire de fenotipurile care se găsesc la chinezi de exemplu, lucru care ii predispune pe primii la aceste tromboze generalizate și la o simptomatologie și un parcurs al bolii mult mai agresiv. De asemenea există haplotipuri HLA diferite, cum există de exemplu haplotipuri care ne conferă rezistență sau din contră sensibilitate la gripă; cu siguranță același fenotip HLA ne conferă o predispoziție crescută la dezvoltarea unor furtuni citokinice mai severe sau o rezistență mai crescută sau mai scăzută în față COVID-19. Să luăm pe rând categoriile de pacienți aflați la risc din punctul meu de vedere:

• Pacienții vârstnici, cu comorbidități, cu multiple terapii. Aici trebuie să avem grijă și la interacțiunile medicamentoase care pot apărea, la dezechilibrarea comorbiditatilor, în paralel cu terapia COVID-19.

• Pacienții cu status procoagulant aflați la risc, așa cum am văzut mai sus și aici includem și pacientul cu obezitate, fumătorul, diabeticul, nu numai pacienții cu sindrom antifosfolipidic sau diferite forme de trombofilie ereditară cu risc crescut. E foarte important să nu uităm aici de pacienții cu deficit de antitrombină III care nu răspund corespunzător la tratamentul anticoagulant cu LMWH și care trebuie montorizati și reevaluați corespunzător

• Pacienții cu un anumit fenotip HLA care sunt predisusi la a face forme severe de furtună citokinica Ceea ce ne transmit colegii din SUA este că, pe lângă cocktailul de antivirale și de terapii aprobate (hidroxiclorochina+/-azitromicina, inhibitorii de IL-6 sau anti-TNF) să folosim medicamente care să asigure stabilizarea endotelială, medicamente antiaterosclerotice, precum statine, pentoxifilina, iar în grupele de risc crescut Aspirina în doză antiagregantă nu antiinflamatoare (75mg/zi), vit C.

De asemenea de introdus în protocoalele de terapie, anticoagularea, uneori cu doze mai mare de anticoagulant decât anticoagularea standard, atunci când statusul pacientului și comorbiditatile o permit. Este esențial de precizat că timpul este cel mai important și cu cât tratăm cazurile selectate mai devreme cu atât putem preveni o evoluție spre o formă mai severă.