A fost trimis la studii la Luneville (între 1834-1835) și la Berlin (1835-1838) împreună cu fiii domnitorului Mihail Sturdza. La Berlin, pe lângă serioase studii particulare, audiază, din 1836, cursurile de istorie și drept ale Universității (la care se înscrie în 1837), orientându-și gândirea în sens liberal și democratic, se arată în ''Dicționarul scriitorilor români'' (Editura Fundației Culturale Române, București, 1998; coordonatori: Mircea Zaciu, Marian Papahagi și Aurel Sasu).

Și-a desfășurat activitatea în mai multe domenii, fiind publicist, scriitor, traducător, istoric, editor. A desfășurat o intensă activitate de publicist: în 1838 a preluat de la Gh. Asachi ''Alăuta Românească'', seria nouă a suplimentului literar al ''Albinei Românești'', iar în 1840 a scos revista ''Dacia literară'' și ''Foaia Sătească a Prințipatului Moldaviei'', înființând totodată o tipografie și o editură proprie.

 

A avut însemnate preocupări în domeniul istoriei. În 1837 a publicat, la Berlin, ''Histoire de la Valachie, de la Moldavie et des Valaques transdanubiens'', iar în 1841 a inițiat cea dintâi colecție de documente istorice, ''Arhiva românească'', urmată de ''Letopisețele Țării Moldovii'' (trei volume), în care apăreau pentru prima dată cronicile lui Miron Costin și Ion Neculce. A fost membru al Societății de Istorie și Antichități din Odessa, precum și al Societății Orientale din Franța.

 

Mihail Kogălniceanu a desfășurat o susținută activitate politică. Participă la Revoluția din 1848 din Moldova, apoi, refugiat la Cernăuți, redactează, în august 1848, documentul intitulat ''Dorințele partidei naționale în Moldova'', precum și ''Proiect de Constituție pentru Moldova''. Documentul ''Dorințele partidei naționale din Moldova'' a constituit expresia cea mai înaltă a cerințelor programatice formulate în Principate: autonomia deplină a țării, egalitatea în drepturi civile și politice, libertatea cuvântului și a tiparului ș.a., inclusiv Unirea Moldovei cu Țara Românească, ''cheia boltei fără de care s-ar prăbuși tot edificiul național'', spunea M. Kogălniceanu. Colaborează, totodată, la publicația ''Bucovina''.

A fost apoi unul dintre cei mai aprigi luptători pentru Unirea Principatelor. A fost unul dintre liderii Societății „Unirea'', înființată la 25 mai 1856, membru în Comitetul electoral al Unirii din Iași (februarie 1857), deputat în Divanul ad-hoc (1857) și în Adunarea electivă (ianuarie 1859) din Moldova. Mihail Kogălniceanu a fost cel care a prezentat, în octombrie 1857, rezoluția adoptată de adunarea ad-hoc din Moldova, în care se arăta că ''cele dintâi, cele mai mari, mai generale și mai naționale dorințe ale țării'' erau respectarea autonomiei, unirea Principatelor într-un singur stat cu numele de România, prinț străin ereditar ș.a. ''Om nou la legi noi'' avea să spună Mihail Kogălniceanu în discursul rostit cu prilejul alegerii ca domn, de către Adunarea electivă a Moldovei, a lui Alexandru Ioan Cuza, la 5 ianuarie 1859. 

 

După realizarea Unirii de la 1859, a fost inițiator și susținător al marilor reforme din timpul domniei lui Al. I. Cuza, în urma cărora cele două Principate au devenit un stat unitar modern. A fost prim-ministru al Moldovei (1860-1861) și apoi al României (1863-1865), ministru ad-interim la culte în Moldova (1860-1861), ministru de interne (1863-1864, 1868-1870, 1879-1881), ministru al industriei, agriculturii și lucrărilor publice (1864-1865) și ministru de externe (1876, 1877-1878). A fost, de asemenea, ministru plenipotențiar și trimis extraordinar la Paris (iulie 1880-iunie 1881).

În timpul guvernului conservator condus de Barbu Catargiu (ianuarie-iunie 1862), primul guvern unitar al României, care se opunea împroprietăririi țăranilor, Mihail Kogălniceanu rostește, la 25 mai/6 iunie 1862 în fața Adunării (parlamentul României), celebrul său discurs ''În apărarea țăranilor''.

Guvernul Mihail Kogălniceanu (12 octombrie 1863 — 26 ianuarie 1865) a reprezentat perioada cea mai rodnică în realizări social-economice din timpul domniei lui Cuza. Au fost adoptate Legea privind secularizarea averilor mânăstirești (1863), Legea privind înființarea Curții de Conturi (1864), Legea privind organizarea puterii armate (1864). În martie 1864, Mihail Kogălniceanu readuce în discuția Adunării chestiunea rurală, guvernul său susținând desființarea clăcii și împroprietărirea țăranilor. La 13 aprilie 1864 Adunarea a dat vot de blam guvernului Kogălniceanu. Mihail Kogălniceanu și-a prezentat demisia, dar aceasta a fost respinsă de domnitorul Cuza care, la 2 mai 1864, dizolvă Adunarea. A urmat perioada marilor reforme, în 1864 fiind adoptate Legea electorală, Legea rurală, Legea instrucțiunii ș.a. și promulgate Codul penal și Codul civil. Treptat, relațiile dintre Kogălniceanu și Cuza s-au deteriorat, fapt ce a dus la demisia lui Kogălniceanu (26 ian./4 febr. 1865). 

Mihail Kogălniceanu a militat, de asemenea, pentru dobândirea și apoi pentru recunoașterea independenței țării. În vara anului 1876, în calitatea sa de ministru de externe, trimite mai multe note agenților diplomatici români pentru a aduce la cunoștința Marilor Puteri revendicările românilor în contextul reizbucnirii crizei orientale. De numele său se leagă și proclamarea independenței de stat la 9 mai 1877. Astfel, la 9 mai 1877, în cadrul unei sesiuni extraordinare a Adunării Deputaților, Kogălniceanu rostește un discurs memorabil în care declară hotărât independența țării : ''În stare de război, cu legăturile rupte — ce suntem? Suntem independenți, suntem națiune de sine-stătătoare (...) suntem o națiune liberă și independentă''. La încheierea războiului, în memoriul adresat Congresului internațional de pace de la Berlin (1 iunie-1 iulie 1878), a apărat, alături de primul-ministru Ion C. Brătianu, cauza independenței și integrității României.

A fost membru titular al Societății Academice Române (din 16 septembrie 1868), vicepreședinte (1886-1887) și președinte al Academiei Române (28 martie 1887 — 27 martie 1890), președinte al Secțiunii Istorice a Academiei Române (1891). În 1891, în cadrul unei ședințe solemne a Academiei Române, Mihail Kogălniceanu a rostit memorabilul său discurs ''Dezrobirea țiganilor, ștergerea privilegiilor boierești, emanciparea țăranilor''.